Séquençage biologique : comment des séquences inexactes peuvent entraîner une série d'événements fâcheux

Les séquences sont des représentations normalisées de séquences biologiques, généralement des séquences de nucléotides (ADN/ARN) ou d'acides aminés (protéines), qui sont incluses dans les demandes de brevet (par exemple, dans la description et dans la liste des séquences correspondante) lorsqu'une invention porte sur ce type d'objet.

Les séquences jouent un rôle essentiel dans les demandes de brevet, car elles permettent une divulgation claire et complète de l'invention, facilitent la recherche, la comparaison et l'examen des données de séquence par les offices des brevets afin de déterminer l'état de la technique en vue d'évaluer la brevetabilité (c'est-à-dire la nouveauté et l'activité inventive), et favorisent la normalisation en garantissant la cohérence entre les différentes juridictions à l'échelle mondiale.

La précision est donc essentielle pour de nombreuses raisons :

• Des séquences inexactes ou incomplètes peuvent entraîner des rejets, des retards, voire une perte de droits ;
• Les revendications définissent l'objet pour lequel une protection est demandée, et si une revendication fait référence à une séquence inexacte, on peut considérer que les revendications ne couvrent pas ce qu'elles étaient censées couvrir ;
• Des erreurs, telles que des nucléotides ou des acides aminés incorrects, peuvent donner une image fausse de l'invention et induire en erreur les examinateurs ou des tiers ;
• Des séquences précises permettent aux offices des brevets d'effectuer des recherches précises sur la similarité des séquences afin d'évaluer la brevetabilité par rapport à l'état de la technique ; et
• Le non-respect des normes de mise en forme (par exemple, celles prévues par la norme ST.26 de l'OMPI, évoquée ci-dessous) peut entraîner la non-conformité du dépôt et nécessiter des corrections coûteuses.

Une décision rendue en début d’année par la Haute Cour du Royaume-Uni a souligné l’importance pour les titulaires de brevets de s’assurer de l’exactitude des données de séquence figurant dans leurs brevets. L'arrêt rendu dans l'affaire Samsung Bioepis UK Ltd c. Alexion Pharmaceuticals Inc [2025] EWHC 1240 (Pat), prononcé par M. le juge Meade, souligne à quel point de petites erreurs dans les informations relatives aux séquences peuvent être difficiles à corriger et coûteuses, non seulement en termes financiers, mais aussi en ce qui concerne l'applicabilité et la validité d'un brevet.

L'affaire portait sur le brevet britannique d'Alexion dérivé du brevet européen EP3167888, relatif à l'éculizumab, un anticorps se liant à la protéine C5 – commercialisé sous le nom de Soliris® –, un médicament à succès utilisé pour traiter l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), une maladie rare. Les défendeurs, Samsung Bioepis et Amgen, souhaitaient tous deux commercialiser des versions biosimilaires de l’éculizumab, mais Alexion a allégué que ces deux produits enfreignaient son brevet.

À l’origine, l’éculizumab était protégé par la famille de brevets « Evans » (date de priorité : 1994). Les brevets de cette famille portaient de manière générale sur les anticorps se liant au C5, mais ne mentionnaient pas spécifiquement l’éculizumab ; le brevet de base a permis d’obtenir un certificat complémentaire de protection (CCP) couvrant l’éculizumab jusqu’en 2020.

Alexion avait auparavant également déposé une demande auprès du Chemical Abstracts Service (CAS) concernant l’éculizumab afin d’obtenir une dénomination commune internationale (DCI), c’est-à-dire un nom unique reconnu à l’échelle mondiale pour cet anticorps. Cependant, la séquence de l’éculizumab soumise au CAS contenait une erreur « majeure », qu’Alexion a constatée par la suite et corrigée en 2009. Les travaux cliniques relatifs à l’éculizumab se sont poursuivis, et plusieurs articles clés ont été publiés, dont un décrivant un essai clinique intitulé TRIUMPH.

Alexion a continué à solliciter la protection de l’éculizumab sous diverses formes par le biais de nombreuses demandes de brevet, notamment une demande déposée en 2007 (date de priorité de 2006) qui a finalement abouti au brevet EP3167888. Son fascicule décrivait l’essai TRIUMPH et ses revendications portaient sur l’utilisation de l’éculizumab selon le schéma thérapeutique utilisé dans cet essai. Cependant, la revendication de priorité a été rejetée, ce qui a eu pour conséquence que l’article TRIUMPH est devenu de l’état de la technique et que les revendications initiales sont devenues non brevetables.

Ayant compris que le dépôt initial auprès du CAS était erroné, Alexion a changé de stratégie et a cherché à obtenir une protection pour l'éculizumab lui-même (et non pour son utilisation médicale), en faisant valoir que la séquence de l'éculizumab n'avait en réalité jamais fait partie de l'état de la technique (la séquence corrigée du CAS n'ayant été rendue publique qu'après la date de dépôt de la demande EP3167888).

Une deuxième erreur a été constatée : la séquence de la chaîne légère divulguée dans le document EP 3167888 pour l'éculizumab, désignée sous le nom de SEQ ID NO : 4, comportait 22 acides aminés supplémentaires correspondant à une séquence leader (destinée au repliement, à l'assemblage et à la sécrétion de l'anticorps par la cellule).

Alexion a tenté de résoudre ce problème au cours de la procédure d’examen en définissant une chaîne légère ne comportant pas les 22 acides aminés supplémentaires, mais l’Office européen des brevets (OEB) a soulevé une objection à l’encontre de ces revendications pour ajout de matière. Le brevet EP3167888 a donc été délivré en 2024 avec des revendications portant sur la séquence SEQ ID NO: 4 comportant les 22 acides aminés supplémentaires. Il convient de noter que les chaînes légères des produits des défendeurs ne comportent pas ces acides aminés supplémentaires, mais présentent au contraire la séquence exacte de l’éculizumab.

Par ailleurs, Alexion, confrontée au fil des ans à des objections relatives à la suffisance de la description dans ses différentes demandes de brevet, a fait valoir que l’éculizumab faisait partie de l’état de la technique en vertu du dépôt CAS et/ou de la famille de brevets Evans. Cependant, dans d’autres procédures, telles que la présente affaire, Alexion a soutenu que l’éculizumab ne faisait pas partie de l’état de la technique aux fins de la nouveauté ou de l’activité inventive. Alexion s’est en outre appuyée sur la séquence CAS initiale pour faire valoir l’aptitude à l’exécution d’une demande distincte qui a été délivrée même après avoir constaté que la séquence CAS était erronée.

Alexion a clamé son innocence face à ses erreurs répétées, affirmant que les produits des défendeurs enfreignaient les revendications du brevet EP3167888, car un homme du métier se rendrait compte que les 22 acides aminés supplémentaires correspondent à une séquence leader qui serait inévitablement clivée lors d’une production normale, et que, par conséquent, la revendication exigeait fondamentalement une chaîne légère dépourvue de ces acides aminés supplémentaires.

Naturellement, les défendeurs ont fait valoir que les revendications du brevet EP3167888 se limitaient à leur libellé littéral et que les 22 acides aminés étaient indispensables, quelle que soit l’interprétation donnée à ces revendications. Alexion a admis, par le biais d’une « concession pragmatique », que si les défendeurs avaient raison, le brevet EP3167888 serait alors nul, car « s’il n’y a pas de contrefaçon, les revendications n’ont aucune valeur ».

Par ailleurs, bien que le descriptif du brevet EP3167888 indiquât que l’éculizumab faisait partie de l’état de la technique en vertu de la famille de brevets Evans (résultant du brevet revendiquant à l’origine une nouvelle utilisation médicale de l’anticorps et non l’anticorps en tant que tel), Alexion a fait valoir qu’il s’agissait là aussi d’une erreur dont l’homme du métier se rendrait compte. Les défendeurs ont fait valoir que, si tel était le cas, alors même si leurs produits relevaient des revendications, celles-ci seraient nulles pour cause d’anticipation ou d’évidence par rapport à l’état de la technique (sur la base des divulgations antérieures faites par Alexion et du brevet Evans).

En fin de compte, le juge Meade a estimé que les revendications du brevet EP3167888 ne couvraient pas la séquence exacte de l’éculizumab, ce qui signifie que les défendeurs n’ont pas commis de contrefaçon. Toutefois, même s’il avait donné raison à Alexion en estimant que les revendications couvraient l’éculizumab, le brevet EP3167888 aurait manqué d’activité inventive, car la séquence de l’anticorps aurait pu être facilement obtenue par l’homme du métier en se fondant sur les divulgations de l’état de la technique relatives à l’éculizumab et à des anticorps similaires, combinées aux connaissances générales courantes en matière de techniques d’ingénierie des anticorps.

Parallèlement, Alexion a également engagé une procédure en contrefaçon à l’encontre des défendeurs devant la Cour unifiée des brevets (UPC). Une première demande de mesures provisoires à l’encontre de Samsung Bioepis et d’Amgen a été rejetée au motif qu’il n’était pas possible d’établir la validité du brevet en cause. En appel, la Cour d’appel de l’UPC a estimé que les revendications se limitaient à l’éculizumab comportant la séquence leader et étaient donc invalides (pour insuffisance de la description), confirmant ainsi la décision antérieure et rejetant l’appel d’Alexion.

Par ailleurs, les chambres de recours de l'OEB ont également souligné les graves conséquences que peuvent entraîner des erreurs dans les données de séquence des brevets (voir, par exemple, l'affaire T 1213/05).

Le titulaire du brevet doit donc s’assurer que les séquences, non seulement celles figurant dans ses demandes de brevet, mais aussi celles incluses dans les dossiers CAS, INN et SPC, sont exactes ; sinon, une erreur, aussi minime soit-elle, peut entraîner une série d’événements très fâcheux, exposant les titulaires de brevets à de grandes difficultés pour transformer leur innovation en propriété intellectuelle utile, même dans le cas de médicaments à succès.

C'est plus facile à dire qu'à faire. Une seule séquence peut s’étendre sur des milliers d’acides aminés ou de nucléotides, dont beaucoup peuvent présenter des mutations ou des modifications. De son côté, une liste de séquences peut elle-même contenir de nombreuses séquences. Une liste de séquences, requise lorsqu’une demande comprend des séquences destinées à étayer davantage la divulgation claire et complète d’une invention, doit également respecter des règles de mise en forme strictes définies par des normes internationales, notamment la norme ST.26 de l’OMPI (déposée au format XML), qui est obligatoire depuis le 1er juillet 2022.

Les titulaires de brevets doivent donc prendre toutes les précautions nécessaires pour éviter les erreurs, que ce soit en demandant aux inventeurs de relire attentivement les séquences (plus d'une fois si nécessaire), en utilisant des logiciels d'alignement ou en consultant des avocats afin de lever toute incertitude d'un point de vue juridique ou pratique.

Il convient notamment de noter que les séquences constituent l’un des rares cas où l’objet des revendications nécessite de se référer à la description pour interpréter la signification de l’expression « SEQ ID NO : X ». En l’absence d’une description et d’une liste de séquences correspondantes définissant la séquence réelle désignée par « SEQ ID NO : X », le libellé de la revendication n’a guère de sens pris isolément. En effet, la décision G 1/24, rendue en juin, a réaffirmé que la description (et les dessins) doivent toujours être consultés lors de l’interprétation des revendications, et pas seulement lorsque celles-ci sont imprécises ou ambiguës.

Barker Brettell dispose d’uneéquipe spécialisée dans le secteur médical, capable devous accompagner etdevous conseiller sur la meilleure façon de protéger vos innovations, notamment en vous aidant à préparer correctement des demandes de brevet divulguant des informations de séquence et des listes de séquences conformes aux normes internationales. Pour approfondir le sujet, veuillez contacter les auteures de cet article,Laura Riggall et Jennifer Atkinson, ou votre avocat habituel chez Barker Brettell.

Date de publication : octobre 2025