序列是生物序列（通常为核苷酸（DNA/RNA）或氨基酸（蛋白质）序列）的标准化表示形式，当发明涉及此类主题时，这些序列会被纳入专利申请中（例如在说明书和相应的序列列表中）。
序列对专利申请至关重要，因为它们有助于对发明进行清晰、完整的披露；使专利局能够对序列数据进行检索、比较和审查，从而确定用于评估可专利性（即新颖性和创造性）的现有技术；并通过确保全球各司法管辖区的一致性来实现标准化。
因此，出于多种原因，准确性至关重要：
- 不准确或不完整的序列可能会导致申请被驳回、延误，甚至丧失相关权利；
- 权利要求界定了寻求保护的主题，如果权利要求所引用的序列不准确，那么可以说这些权利要求并未涵盖其原本意图涵盖的内容；
- 错误（例如核苷酸或氨基酸不正确）可能会导致对本发明的描述不准确，从而误导审查员或第三方；
- 准确的序列使专利局能够进行准确的序列相似性检索，从而评估专利相对于现有技术的可专利性；以及
- 如果未符合格式标准（例如下文将讨论的WIPO ST.26），可能会导致申请不符合要求，从而需要花费高昂的费用进行更正。
英国高等法院今年早些时候作出的裁决强调，专利权人必须确保其专利序列数据的准确性。 由米德法官作出的“三星生物制药英国有限公司诉亚历克西昂制药公司案”[2025] EWHC 1240 (Pat) 判决书指出，序列信息中的细微错误往往难以纠正且代价高昂，这不仅体现在经济成本上，还会影响专利的可执行性和有效性。
该案涉及亚力兄公司（Alexion） 基于EP3167888号欧洲专利申请获得的英国专利，该专利与C5结合抗体依库珠单抗（商品名为Soliris®）相关——这是一种用于治疗罕见病阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的重磅药物。 被告三星生物制药（Samsung Bioepis）和安进（Amgen）均希望销售依库珠单抗的生物类似药，但亚历克西昂公司指控这两款产品均侵犯了其专利。
最初，依库珠单抗受“埃文斯”专利家族（优先权日为1994年）的保护。该专利家族的专利虽广泛涉及C5结合抗体，但并未具体披露依库珠单抗，且该基础专利允许获得一份补充保护证书（SPC），该证书对依库珠单抗的保护期限持续至2020年。
此前，亚历克斯公司还曾就依库珠单抗向化学文摘社（CAS）提交了申请，以获取国际非专利名称（INN），即该抗体的全球通用名称。然而，提交给CAS的依库珠单抗序列中存在一个“重大”错误，亚历克斯公司随后意识到了这一问题，并于2009年进行了更正。 随后开展了与依库珠单抗相关的临床研究，并发表了多篇重要论文，其中包括一篇描述名为TRIUMPH的临床试验的论文。
亚历克西昂公司继续通过多项专利申请，以各种形式为依库珠单抗寻求保护，其中包括一项于2007年提交（优先权日为2006年）的申请，该申请最终获得了EP3167888号专利。 该专利说明书中描述了TRIUMPH临床试验，其权利要求针对的是按照该试验所用方案使用依库珠单抗的情况。然而，该专利的优先权主张未能成立，导致TRIUMPH论文成为现有技术，使得原始权利要求无法获得专利保护。
在意识到最初向CAS提交的申请存在错误后，亚力克斯公司调整了策略，以“依库珠单抗的序列实际上从未构成现有技术的一部分”（经更正的CAS序列是在EP3167888的申请日之后才公开的）为由，寻求对依库珠单抗本身（而非其医疗用途）的保护。
第二个错误在于：EP3167888中披露的依库利珠单抗轻链序列（即SEQ ID NO: 4）多出了22个氨基酸，这些氨基酸对应于一个引导序列（用于抗体的折叠、组装以及从细胞中分泌）。
亚历克西昂公司在专利审查过程中曾试图通过将轻链定义为不含有这22个额外氨基酸的序列来解决这一问题，但欧洲专利局（EPO）以“添加物质”为由对这些权利要求提出了异议。 因此，EP3167888专利于2024年获批，其权利要求涉及包含额外22个氨基酸的SEQ ID NO: 4。值得注意的是，被告产品的轻链并不含有这些额外氨基酸，而是与依库利珠单抗的序列完全一致。
此外，当亚力兄公司（Alexion）多年来因其各项专利申请面临充分性异议时，该公司曾辩称，基于CAS申请和/或埃文斯（Evans）专利家族，依库珠单抗（eculizumab）属于现有技术。然而，在其他诉讼程序中（如本案），亚力兄公司则辩称，就新颖性或创造性而言，依库珠单抗不属于现有技术。亚历克西昂公司还援引原始的CAS序列，为另一项已获授权的申请主张实施可能性，尽管其当时已意识到该CAS序列有误。
亚历克西昂公司对其一再出现的错误表示不认错，坚称被告的产品侵犯了EP3167888专利的权利要求，因为本领域技术人员会意识到，那额外的22个氨基酸属于引导序列，在正常生产过程中必然会被切除，因此该权利要求从根本上要求的是不含这些额外氨基酸的轻链。
被告自然辩称，EP3167888专利的权利要求仅限于其字面含义，无论如何解释这些权利要求，这22个氨基酸都是必不可少的。亚历克西昂公司通过“务实让步”承认，如果被告的观点正确，那么EP3167888专利即为无效，因为“如果不存在侵权，那么这些权利要求就毫无价值”。
此外，尽管EP3167888专利说明书中指出，基于埃文斯（Evans）专利家族（该专利最初主张的是该抗体的一种新医疗用途，而非抗体本身），依库珠单抗属于现有技术，但亚力兄公司（Alexion）主张这也是一种错误，且本领域技术人员会意识到这一点。 被告辩称，如果情况确实如此，那么尽管其产品落入权利要求范围，但该权利要求因被现有技术（基于Alexion的先前披露和埃文斯专利）预先公开或显而易见而无效。
最终，米德法官认定EP3167888专利的权利要求并不涵盖依库珠单抗的确切序列，这意味着被告并未构成侵权。 然而，即使他认同亚历克西昂公司的观点，即权利要求涵盖依库珠单抗，EP3167888仍将缺乏创造性，因为本领域技术人员完全可以基于现有技术中关于依库珠单抗及类似抗体的公开内容，结合抗体工程技术的一般常识，轻易地推导出该抗体序列。
与此同时，亚历克西昂还在统一专利法院（UPC）对被告提起了侵权诉讼。 针对三星生物制药（Samsung Bioepis）和安进（Amgen）提出的初步禁令申请被驳回，理由是无法证明涉案专利有效。在上诉审理中，统一专利法院上诉庭裁定，该专利权利要求仅限于具有引导序列的依库珠单抗，因此因说明书不足而无效，维持了原裁决并驳回了亚历克西翁公司的上诉。
此外，欧洲专利局上诉委员会也强调了专利序列数据中的错误可能造成的严重后果（参见例如T 1213/05案）。
因此，专利权人必须确保序列的准确性——不仅包括专利申请中包含的序列，还包括在CAS、INN和SPC申报材料中提交的序列——否则，无论错误多么微小，都可能引发一系列极其不幸的连锁反应，导致专利权人在将创新转化为有用的知识产权时面临巨大困难，即便是重磅药物也不例外。
这说起来容易做起来难。 仅一个序列就可能包含数千个氨基酸或核苷酸，其中许多可能存在突变或修饰。进而，一个序列列表本身也可能包含许多序列。如果申请中包含序列以进一步支持对发明的清晰、完整的披露，则必须提交序列列表；该列表还必须遵循国际标准规定的严格格式规则，包括自2022年7月1日起强制执行的WIPO ST.26标准（以XML格式提交）。
因此，专利权人必须采取一切必要措施以避免错误，无论是请发明人仔细核对序列（必要时可多次核对），还是使用比对软件，抑或是咨询律师以从法律或实践角度解决任何不确定性。
值得注意的是，序列是少数几种情况下之一，即权利要求所涉及的主题必须借助说明书来解释“SEQ ID NO: X”这一术语的含义。如果没有相应的说明书和序列列表来定义所指的实际序列“SEQ ID NO: X”，则权利要求用语孤立来看几乎毫无意义。 事实上，6月发布的G 1/24裁决重申，在解释权利要求时，应始终参考说明书（及附图），而不仅仅是在权利要求不明确或存在歧义时才如此。
Barker Brettell 拥有一支专门的医疗行业团队，可就如何为您的创新成果提供最佳保护为您提供协助和建议，包括如何妥善准备符合国际标准的、披露序列信息和序列列表的专利申请。如需进一步探讨，请联系本文作者Laura Riggall 和 Jennifer Atkinson，或您惯常联系的 Barker Brettell 律师。
出版日期：2025年10月
“微小的错误可能会使专利权人在将创新转化为有用的知识产权时面临巨大困难”
