Biologisk sekvensering: hur felaktiga sekvenser kan leda till en kedja av olyckliga händelser

Sekvenser är standardiserade återgivningar av biologiska sekvenser, vanligtvis nukleotidsekvenser (DNA/RNA) eller aminosyrasekvenser (proteiner), som ingår i patentansökningar (t.ex. i beskrivningen och den tillhörande sekvensförteckningen) när en uppfinning avser sådant ämne.

Sekvenser är av avgörande betydelse för patentansökningar eftersom de bidrar till en tydlig och fullständig beskrivning av uppfinningen, gör det möjligt för patentmyndigheter att söka, jämföra och granska sekvensdata för att fastställa känd teknik vid bedömningen av patenterbarhet (dvs. nyhet och uppfinningshöjd) samt bidrar till standardisering genom att säkerställa enhetlighet mellan olika jurisdiktioner världen över.

Noggrannhet är därför avgörande av många skäl:

• Felaktiga eller ofullständiga sekvenser kan leda till avslag, förseningar eller till och med förlust av rättigheter;
• Kravpunkterna definierar det föremål för vilket skydd söks, och om en kravpunkt hänvisar till en sekvens som är felaktig kan man hävda att kravpunkterna inte omfattar det som de var avsedda att omfatta;
• Fel, såsom felaktiga nukleotider eller aminosyror, kan ge en felaktig bild av uppfinningen och vilseleda granskare eller tredje part;
• Exakta sekvenser gör det möjligt för patentmyndigheter att genomföra noggranna sökningar efter sekvenslikheter för att bedöma patenterbarheten i förhållande till känd teknik; och
• Om formateringskraven inte uppfylls (t.ex. enligt WIPO ST.26, som beskrivs nedan) kan ansökan anses vara bristfällig, vilket kan leda till kostsamma korrigeringar.

I ett avgörande från den brittiska High Court som meddelades tidigare i år betonades vikten av att patentinnehavare säkerställer att deras sekvensdata i patentansökningarna är korrekta. Domen i målet Samsung Bioepis UK Ltd mot Alexion Pharmaceuticals Inc [2025] EWHC 1240 (Pat), som meddelades av domare Meade, beskriver hur små fel i sekvensinformationen kan vara svåra att rätta till och kostsamma, inte bara i form av utgifter utan även när det gäller ett patents verkställbarhet och giltighet.

Målet gällde Alexions brittiska patent, som härrör från EP3167888 och avser den C5-bindande antikroppen eculizumab – som marknadsförs under namnet Soliris® – ett storsäljande läkemedel som används för behandling av den sällsynta sjukdomen paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH). De svarande, Samsung Bioepis och Amgen, ville båda sälja biosimilarer av eculizumab, men Alexion hävdade att båda produkterna gjorde intrång i dess patent.

Inledningsvis skyddades eculizumab av ”Evans”-patentfamiljen (prioritetsdatum 1994). Patenten i denna familj avsåg i stort sett C5-bindande antikroppar, men beskrev inte specifikt eculizumab, och grundpatentet gjorde det möjligt att erhålla ett kompletterande skyddscertifikat (SPC) som omfattade eculizumab fram till 2020.

Alexion hade tidigare även lämnat in en ansökan till Chemical Abstracts Service (CAS) avseende eculizumab för att erhålla ett internationellt generiskt namn (INN), det vill säga ett unikt, globalt erkänt namn för antikroppen. Den sekvens för eculizumab som lämnades in till CAS innehöll dock ett ”allvarligt” fel, vilket Alexion senare upptäckte och korrigerade år 2009. Därefter följde kliniskt arbete kring eculizumab, och flera viktiga artiklar publicerades, däribland en som beskrev en klinisk prövning kallad TRIUMPH.

Alexion fortsatte att ansöka om skydd för eculizumab i olika former genom ett stort antal patentansökningar, däribland en ansökan som lämnades in 2007 (med prioritetsdatum 2006) och som så småningom ledde till EP3167888. I beskrivningen redogjordes för TRIUMPH-studien och patentkraven avsåg användningen av eculizumab enligt den doseringsregim som användes i studien. Prioritetsanspråket förlorades dock, vilket ledde till att TRIUMPH-artikeln blev känd teknik och att de ursprungliga patentkraven inte längre kunde beviljas.

Efter att ha insett att den ursprungliga CAS-registreringen var felaktig ändrade Alexion strategi och ansökte om skydd för själva eculizumab (och inte för dess medicinska användning) med motiveringen att sekvensen för eculizumab i själva verket aldrig hade ingått i den kända tekniken (den korrigerade CAS-sekvensen blev allmänt tillgänglig först efter ansökningsdagen för EP3167888).

Ett andra fel upptäcktes, nämligen att sekvensen för den lätta kedjan som beskrivs i EP3167888 för eculizumab, benämnd SEQ ID NO: 4, innehöll 22 extra aminosyror som motsvarade en ledarsekvens (för vikning, sammansättning och utsöndring av antikroppen från cellen).

Alexion försökte hantera detta under prövningen genom att definiera en lättkedja som saknar de 22 extra aminosyrorna, men patentkraven invändes mot av Europeiska patentverket (EPO) på grund av tillägg av material. EP3167888 beviljades därför år 2024 med patentkrav avseende SEQ ID NO: 4 som innehåller de 22 extra aminosyrorna. Det är värt att notera att de svarandes produkters lätta kedjor inte innehåller de extra aminosyrorna, utan istället har exakt samma sekvens som eculizumab.

I andra sammanhang, när Alexion under årens lopp stött på invändningar om bristande tillräcklighet i sina olika patentansökningar, hävdade företaget att eculizumab utgjorde känd teknik på grundval av CAS-ansökan och/eller Evans-patentfamiljen. I andra förfaranden, såsom det aktuella målet, hävdade Alexion dock att eculizumab inte ingick i den kända tekniken när det gällde bedömningen av nyhet eller uppfinningshöjd. Alexion åberopade vidare den ursprungliga CAS-sekvensen för att hävda genomförbarhet för en separat ansökan som beviljades även efter att man insett att CAS-sekvensen var felaktig.

Alexion hävdade att man var oskyldig till de upprepade felen och hävdade att de svarandes produkter gjorde intrång i kraven i EP3167888, eftersom en fackman skulle inse att de 22 extra aminosyrorna avser en ledarsekvens som oundvikligen skulle klyvas bort vid normal produktion, och att kravet därför i grunden förutsatte en lätt kedja utan de extra aminosyrorna.

Svarandena hävdade naturligtvis att kraven i EP3167888 är begränsade till vad de bokstavligen anger och att de 22 aminosyrorna är nödvändiga, oavsett hur kraven tolkas. Alexion medgav genom en ”pragmatisk eftergift” att om svarandena har rätt är EP3167888 ogiltigt, eftersom ”om det inte föreligger något intrång är kraven värdelösa”.

Vidare, även om det i beskrivningen av EP3167888 angavs att eculizumab utgjorde känd teknik på grund av Evans-patentfamiljen (vilket härrörde från det patent som ursprungligen gjorde anspråk på en ny medicinsk användning av antikroppen och inte på antikroppen i sig), hävdade Alexion att även detta var ett misstag som en fackman skulle inse. Svarandena hävdade att om så var fallet, så skulle kraven – trots att deras produkter omfattas av dem – vara ogiltiga på grund av att de var förutsebara eller uppenbara i förhållande till den kända tekniken (baserat på tidigare offentliggöranden från Alexion och Evans-patentet).

I slutändan tolkade domare Meade att kraven i EP3167888 inte omfattade den exakta sekvensen för eculizumab, vilket innebar att svarandena inte hade gjort intrång. Men även om han hade hållit med Alexion om att kraven omfattade eculizumab, skulle EP3167888 ha saknat uppfinningshöjd, eftersom en fackman lätt skulle ha kunnat komma fram till antikroppssekvensen utifrån tidigare offentliggjord teknik om eculizumab och liknande antikroppar i kombination med allmän kunskap om tekniker för antikroppsutveckling.

Samtidigt väckte Alexion även talan om patentintrång mot de svarande vid den gemensamma patentdomstolen (UPC). En inledande ansökan om föreläggande mot Samsung Bioepis och Amgen avslogs med motiveringen att det inte kunde fastställas att det aktuella patentet var giltigt. Vid överklagandet fann UPC:s appellationsdomstol att patentkraven var begränsade till eculizumab med ledarsekvensen och därmed ogiltiga (på grund av bristande beskrivning), varvid den tidigare domen fastställdes och Alexions överklagande avslogs.

Dessutom har EPO:s överklagandenämnder betonat de allvarliga konsekvenserna av fel i sekvensdata i patent (se till exempel T 1213/05).

Patenthavaren måste därför se till att sekvenserna – inte bara de som ingår i patentansökningarna utan även de som anges i CAS-, INN- och SPC-ansökningarna – är korrekta. I annat fall kan ett fel, hur litet det än är, leda till en kedja av mycket olyckliga händelser som gör att patenthavarna ställs inför stora svårigheter när det gäller att omvandla sin innovation till användbar immateriell egendom, till och med när det gäller storsäljande läkemedel.

Det är lättare sagt än gjort. En enda sekvens kan omfatta tusentals aminosyror eller nukleotider, varav många kan ha mutationer eller modifieringar. I sin tur kan en sekvensförteckning i sig innehålla många sekvenser. En sekvensförteckning, som krävs om en ansökan innehåller sekvenser för att ytterligare stödja en tydlig och fullständig beskrivning av en uppfinning, måste också följa strikta formateringsregler som definieras av internationella standarder, däribland WIPO ST.26 (inlämnad i XML-format) som har varit obligatorisk sedan den 1 juli 2022.

Patentinnehavare måste därför vidta alla nödvändiga åtgärder för att undvika fel, vare sig det handlar om att be uppfinnarna att noggrant granska sekvenserna (flera gånger om det behövs), använda programvara för sekvensjustering eller rådfråga jurister för att reda ut eventuella oklarheter ur ett juridiskt eller praktiskt perspektiv.

Det är värt att notera att sekvenser utgör ett av de få fallen där föremålet för kraven nödvändigtvis kräver att beskrivningen används för att tolka vad termen ”SEQ ID NO: X” innebär. Utan en motsvarande beskrivning och sekvensförteckning som definierar den faktiska sekvensen som avses med SEQ ID NO: X, har kravtexten föga betydelse när den betraktas isolerat. I beslutet G 1/24, som meddelades i juni, bekräftades faktiskt att beskrivningen (och ritningarna) alltid bör konsulteras vid tolkningen av kraven, och inte bara när kraven är oklara eller tvetydiga.

Barker Brettell har ettspecialiserat team inom den medicinska sektorn somkan hjälpa och ge råd om hur ni uppnår bästa möjliga skydd för er innovation, bland annat hur man på ett korrekt sätt utformar patentansökningar som innehåller sekvensinformation och sekvensförteckningar som uppfyller internationella standarder. För att fortsätta diskussionen, vänligen kontakta författarna till denna artikel,Laura Riggall och Jennifer Atkinson, eller er vanliga advokat hos Barker Brettell.

Publicerad: oktober 2025