一份简报
抗体及其衍生物（包括双特异性抗体和多特异性抗体、抗体片段以及融合产物）已成为现代生物技术领域的核心。鉴于其在商业和医疗领域（尤其是治疗和诊断领域）具有重要意义，有效的专利保护至关重要。然而，不同司法管辖区对抗体专利性的要求存在显著差异。
本简报旨在概述欧洲专利法中关于抗体及其衍生物获得专利保护的复杂问题，并援引相关法律依据，以协助制定战略决策。
此外，本文还就美国、中国、日本和韩国（其专利局与欧洲专利局合称“IP5”）的实践进行了比较分析，以帮助申请人在全球范围内申请抗体专利。
在欧洲申请抗体专利
结构性主张与功能性主张
根据《欧洲专利公约》（EPC），抗体必须满足《欧洲专利公约》第52条的核心要求才能获得专利权，即必须具有新颖性（新颖），具有创造性（其构思并非显而易见；下文将结合《欧洲专利公约》第56条对此进行更详细的讨论），并具有工业应用性（在工业中具有实际且具体的用途）。
欧洲专利局（EPO）目前非常倾向于支持那些通过抗体的结构特征来公开该抗体的权利要求——这些权利要求界定了所寻求的发明保护范围。在这方面，根据现行的《欧洲专利局审查指南》（G部分，第二章，第6节），应通过以下方式对抗体提出权利要求：
- 至少其互补决定区（CDRs）能够实现与抗原的特异性结合（除非能证明其中一个或多个CDR不与抗原相互作用，否则应将全部六个CDR纳入权利要求）；但
- 最好是其完整的氨基酸序列（例如重链[VH]和轻链[VL]的可变区）。
权利要求在描述抗体的结构特征时，不必明确指出具体的氨基酸或核苷酸序列，也可以提及序列中的变异性（通常称为“序列同源性变异”）。然而，欧洲专利局（EPO）的审查员越来越不赞成这种做法，尤其是在缺乏实验证据支持此类变异性，或者序列未与明确的功能特征相结合的情况下。
此外，如果CDR并非根据其特定序列定义，而是参照更大的重链或轻链序列来定义，则必须注明CDR编号方案，例如Kabat、Chothia或IMGT方案。同样，这似乎已成为欧洲专利局（EPO）审查员越来越常见的要求（且《指南》中现已提及这些编号方案）。
仅凭CDR来定义抗体在欧洲专利局（EPO）也变得越来越困难，因为该局认为，除了CDR之外，框架序列对抗体的结合特性也至关重要。如果没有充分的数据证明，在保持功能的同时，针对给定的一组CDR可以改变框架序列，则权利要求很可能仅限于完整的VH和VL序列。
因此，如果主张抗体或其衍生物的专利权，申请人可能需要将权利要求限定在特定的结构特征上，从而缩小所寻求的保护范围。不过，如果将这些权利要求与功能特征（例如在相关生物测定中达到的理想效力特征）结合起来主张，则可能仍可保留对更广泛结构特征的引用。
此外，抗体也可以仅通过其功能特征来主张权利，例如其与新靶抗原（例如“一种能与抗原X结合的抗体”）或表位（即抗原中抗体特异性结合的、结构上已定义的部分）结合的能力。
还可以根据抗体与特定抗原结合的能力，结合某种否定特征来定义抗体，例如“一种能够与抗原X结合但不会与抗原Y结合的抗体”；或者基于其靶抗原，并结合定义其他性质的功能特征，例如其中和特性、诱导凋亡的能力，或激活/抑制某些受体的能力。
然而，仅依据结合特性定义的权利要求，只有在抗原被明确界定，且有充分证据（通常以实验数据的形式）证明无法常规地产生具有这些特性的抗体时，才被允许。
另请注意，涉及生产该抗体（或用于产生该抗体的杂交瘤）的方法以及编码该抗体的核酸序列的权利要求是被允许的。
信息披露的充分性
除《欧洲专利公约》第52条外，抗体还必须符合《欧洲专利公约》第83条的要求，即在申请文件中必须对其进行清晰且充分详细的描述，以便本领域技术人员无需进一步的发明技能或不必要的努力即可制备和使用该抗体（称为“公开充分性”）。
根据《欧洲专利公约》第83条，如果发明涉及一种或多种抗体，通常要求提供至少一个已完全表征的抗体的实例，并说明如何获得具有类似功能的其他抗体（如果所主张的抗体超过一种）。
该要求在T 409/91案中确立，即公开内容必须使本领域技术人员能够实施所主张的发明范围内的全部内容（即针对所有主张的抗体，而不仅仅是一两个）。这一点也在《审查指南》中有所规定（例如F-III部分第3节和G-II部分第6.1节）。
换言之，只有当本领域技术人员无需经过过多的试错即可识别抗体时，才允许采用通过引用其靶抗原来主张抗体的功能性定义（T 735/00）。尽管也可以通过引用其表位来主张抗体，但通常认为这一特征不足以识别抗体。
此外，尽管欧洲专利局原则上允许申请人在申请提交日之后提交实验证据——即所谓的“提交后” 或“公布后”数据——以支持所要求保护的抗体的技术效果（如果无法在提交申请前获得足够的数据，这可能是必要的），但正如备受瞩目的上诉扩大委员会G 2/21号裁决所裁定的那样，只有在满足以下条件时，才能依赖此类数据：
“……所声称的治疗效果的证明必须在原申请文件中提供，特别是当原申请文件中缺乏实验数据，且本领域技术人员难以相信该效果能够实现时。此方面的缺陷不能通过事后公布的证据来补救。”
因此，申请人应注意，如果申请文件未对所要求保护的一种或多种抗体进行充分详细的披露，则提交后的数据无法弥补这一充分性缺陷，此类缺乏依据的申请很可能被驳回。
创造性
根据《欧洲专利公约》（EPC）第56条，创造性的评估应以最接近的现有技术（例如公开文件中披露的与权利要求所涉抗体非常相似的抗体）为基准。然而，鉴于抗体专利申请的普遍性，现行指南中已增设专门章节（G-II部分，第6.2节），旨在就抗体专利如何满足创造性要求提供指导。
根据《指南》，仅凭新颖性——即使能够从现有技术的抗体中识别出结构差异——也不足以证明一种新抗体具有创造性。通过标准方法（例如杂交瘤）制备的抗体，除非能证明其具有出人意料或令人惊讶的特性，否则也将被视为显而易见的（T 1466/05）。
因此，申请人应明确突出任何意想不到的技术效果（例如特异性或治疗效力的提高），以支持其创造性主张。但申请人应注意，除非结合亲和力的提高属于针对特定靶标难以达到的显著提升，且能够证明这种增强的结合能力将带来更好的治疗效果，否则仅凭结合亲和力的提高，通常难以使所主张的抗体相对于已知抗体具有创造性，因为亲和力成熟在该技术领域被视为常规操作。
如果申请文件表明已克服了制备或生产该抗体所面临的技术困难，或者设计出了一种新型的功能性抗体形式，则该抗体也可被视为具有创造性。本质上，任何有利特征均可作为创造性的依据，例如能够提高制剂稳定性、改善药代动力学/药效学（PK/PD）或降低免疫原性的新型改良。
此外，G 2/21 明确指出，对于提交后提供的数据：
“……如果本领域技术人员在考虑到公知常识的基础上，并依据最初提交的申请，会认为某 项技术 效果 属于该技术教导的范围，且由最初公开的发明所体现，则专利申请人或专利权人可将该技术效果作为创造性的依据。”
克服现有技术抗体的“金标准”是提供比较数据，以证明所要求保护的抗体相对于现有技术抗体具有显著优势（即技术效果），这些数据可以是体外或体内数据。然而，往往难以预测应提供何种比较试验。 为进行此类测试而获取或重现现有技术抗体也可能面临困难。因此，申请人应在提交申请时尽可能在申请文件中包含更多数据，理想情况下应使用多种有用的对照物，以降低日后需要依赖通过申请后提交的数据所揭示的未公开（或“可信”）技术效果的可能性。
显示已制备的抗体组合成员在特定检测方法/模型中表现不佳的负面数据，同样可用于证明所主张的抗体具有特殊性，且并非任何能与同一靶标结合的抗体（如现有技术中的抗体）都能产生所主张的技术效果。此类数据可作为直接比较数据的替代依据，因为直接比较数据可能无法获得。
索赔格式
如果希望主张抗体的治疗用途，则不允许采用治疗方法（例如“一种治疗癌症的方法，包括向受试者给药抗体X”），因为此类方法被视为在人体或动物体内实施，而这在欧洲不属于可授予专利的主题。
不过，允许的医疗用途主张可以采用“抗体X用作药物”和“抗体X用于治疗疾病Y”的形式提出。
已知抗体用于治疗某种疾病的新医疗用途，也可以“第二医疗用途”的形式提出专利权利要求（例如：“抗体X用于治疗癌症”）。2010年，《指南》中废除了以“物质X用于制造用于治疗（或诊断）[疾病]的药物”为格式的所谓“瑞士式”权利要求。
只要诊断方法不是在人体或动物体内进行（例如，明确规定使用样本），则该方法是允许的。
在美国申请抗体专利
美国专利商标局（USPTO）历来允许范围更广、基于功能定义的抗体专利主张，尤其是在新发现抗原的情况下。
然而，在 Amgen Inc. 诉 Sanofi（2023）案一案中，美国最高法院裁定，仅描述抗体的功能而未涵盖权利要求全部范围内的代表性物种数量是不够的，此后，《美国法典》第35编第112(a)条（相当于《欧洲专利公约》第83条）所规定的实施要求已有所收紧。
该裁决要求申请人从结构上定义抗体，并证明本领域技术人员（在美国被称为“熟练技师”）能够根据申请中提供的信息，合理地将所主张的全部抗体属付诸实践，从而使美国的实践与欧洲的做法更加趋同。根据我们对美国实践的经验，披露VH和VL序列现已成为常规要求。
然而，如果功能性权利要求有充分的代表性实例和可预测的结构-功能关系作为支撑，在美国仍然是可行的。
根据美国专利法，被认为具有新颖性的抗体也会自动被视为非显而易见的，即具有创造性。 这一原则被称为“结构非显而易见性”，即承认与已知抗体相比具有独特结构的新抗体属于非显而易见，因此即使该新抗体与现有技术的抗体具有相同的功能，仍可获得专利（《美国法典》第35编第103条）。
这是因为美国专利商标局（USPTO）将序列差异视为创造性的证据，因为这些差异无法仅通过对抗体的常规优化而获得。因此，与欧洲对创造性更为严格的要求相比，在美国论证一种抗体既具有新颖性又具有非显而易见性可能更容易实现。
美国允许的治疗性专利主张形式包括向患者直接施用疗法的治疗方法。诊断方法（即使是在人体上实施的）在美国也可获得专利，但如果其仅限于测量自然现象（例如生物标志物的存在或水平），则很难获得专利。 这是因为根据《美国法典》第35编第101条，所谓“自然法则”属于不符合专利授权条件的客体，因此会导致专利申请被驳回。不过，也有一些例外情况，符合特定标准的诊断方法可能被允许授予专利。
美国专利商标局（USPTO）通常也接受申请后提交的数据，这些数据可用于证明非显而易见性，例如意外的技术效果、商业成功或长期未满足的需求。如果将其作为声明的一部分提交（即在申请提交日之后提交的宣誓书，用于提供申请时尚未可得的进一步证据或信息），其效力尤为显著。 尽管提交后的证据可用于支持原始公开内容的实施性，但不能用于弥补实施性完全缺失的问题。
在其他主要司法管辖区对抗体申请专利
中国、日本和韩国在抗体专利申请的要求方面存在很大程度的重合。与欧美一样，这些司法管辖区要求抗体必须具备新颖性、创造性和工业应用性。此外，公开内容的充分性也是关键。
一般而言，只要抗原的结构已明确且功能已确定，针对该新抗原的抗体通常会被接受。当抗原已知时，中国、日本和韩国通常要求，针对已知抗原的所主张抗体必须在结构上得到明确界定（例如通过其六个CDR或VH/VL区域）。
中国
中国国家知识产权局（CNIPA）倾向于采用结构性定义，其做法通常与欧洲做法保持一致，但在某些情况下可能更为严格。根据《中国国家知识产权局专利审查指南》和《中华人民共和国专利法》，申请人必须公开至少一种抗体序列或杂交瘤寄存（依据《布达佩斯公约》），以及可重复获得功能上类似抗体的方法。
如果功能性权利要求附有充分的结构披露和可靠的实验数据，则可能被接受；但仅针对“一种与抗原X结合的抗体”且未作进一步披露的权利要求，通常会因申请文件缺乏对该权利要求的支撑而被驳回。
因此，国家知识产权局（CNIPA）采取的审查标准往往比包括欧洲在内的其他司法管辖区更为严格，实际上，审查员通常要求抗体既要根据其结构特征（例如其六个CDR序列或VH/VL区域），也要根据其靶抗原进行权利要求。 必须提供证明所有同源蛋白功能性的实验数据（诺和诺德诉龙达公司及博利公司案，天津市高级人民法院民事判决书（2012）第41号和第42号）。根据我们的经验，中国审查员通常会详细审查申请中实施例所提供的实验证据，并要求权利要求与该等证据密切对应。
与欧洲类似、但与美国不同的是，鉴于其他已知的抗体，仅凭结构上的非显而易见性本身可能不足以证明其可专利性。要使抗体在中国国家知识产权局（CNIPA）被认定为非显而易见的，申请文件中必须能够证明其具有意外的技术效果，例如增强的结合亲和力以及激活/抑制活性。
虽然不允许使用治疗/诊断方法或二次医疗用途的权利要求，但允许使用瑞士式权利要求。国家知识产权局（CNIPA）也可能接受申请后提交的数据，但这些数据通常仅用于进一步论证工业适用性或创造性（前提是申请文件中已披露了相关技术效果），且很难以此来弥补说明书充分性不足的问题。
日本
日本专利局（JPO）历来指出，针对抗体的权利要求可通过指定其靶向的抗原、产生该抗体的杂交瘤，或与另一种抗体的交叉反应性来界定（《日本专利及实用新型审查指南》及《日本专利法》）。
因此，日本专利局（JPO）的审查实践通常被认为比其他司法管辖区更贴近欧洲的做法。申请人还必须证明，本领域技术人员无需经过过多的试错即可制备出所要求的抗体；但如果提供了充分的依据，基于表位的权利要求可能会被接受。
与欧洲和中国一样，通常需要证明所主张的抗体具有出人意料的特性，或者在获得该抗体过程中克服了技术难题（特别是当采用公知或常规方法时），日本专利局才会认可该抗体具有创造性（Glaxo Group Ltd. 诉日本专利局局长案，平成15年（Gyo-ke）104号，2003年（东京高等法院））。
值得称道的是，日本专利局（JPO）还允许在单一申请中包含多种权利要求格式，从而提供了更大的战略灵活性。允许的格式包括瑞士式权利要求和第二医疗用途权利要求，以及治疗或诊断方法权利要求（但这些权利要求必须针对动物，而非人类）。
与欧洲类似，尽管日本专利局（JPO）接受申请后提交的数据，但该数据在用于论证所谓的技术效果以证明创造性时，其使用受到限制。 由于日本特许厅要求申请文件中必须包含与所要求保护的组合物相关的数据（Astellas & Fujisawa 诉日本特许厅长官案，平成17年（Gyo-ke）10312号，2005年（知识产权高等法院）），根据日本法律，补交数据不能用于弥补完全缺乏依据的情况。
韩国
与欧洲类似，根据《韩国专利法》，在韩国知识产权局（KIPO）申请专利时，基于结构定义的抗体更容易获得批准。然而，基于功能定义的抗体则会受到更严格的审查。与中国和日本一样，KIPO要求抗体必须以其序列作为权利要求对象，除非其靶抗原具有新颖性——在这种情况下，抗体可以由靶序列来定义。
如果仅提供了功能特征，申请人必须在申请文件中补充至少一个工作实例、序列信息，并最好提供所要求保护的抗体的实验数据，以便本领域技术人员能够重现该结果。此外，还必须披露该抗体的具体制备方法（例如杂交瘤）及其活性，以满足充分性要求（1998年Won 3919号判决）。
与欧洲一样，针对已知抗原的抗体通常不被视为具有创造性，除非申请人能够证明其具有出乎意料或令人惊讶的技术效果，例如特异性提高或治疗效用增强。 仅凭结构上的非显而易见性在此方面尚不足够，应在申请中明确说明其技术意义（1998 Won 2040；2000 Her 297）。与中国类似，韩国知识产权局（KIPO）的审查员倾向于根据实施例中的具体披露内容授予专利权。
韩国的实践也与欧洲的实践一致，即允许针对已知抗体的新治疗用途提出专利权利要求。即使“抗体X”是一种新抗体，也必须明确指明具体的疾病。韩国知识产权局（KIPO）不接受治疗方法和瑞士式权利要求，但与日本特许厅（JPO）一样，如果诊断方法直接在动物体内进行（必须排除人类），则允许提出相关权利要求。
此外，尽管韩国知识产权局（KIPO）接受申请后提交的数据，但通常此类数据仅用于论证创造性，而用于论证充分性的可能性较小。不过，与欧洲、中国和日本不同，申请后提交的数据可用于证明可实施性。
战略要点
总体而言，抗体专利申请需要应对复杂且不断变化的法律要求。为了在各司法管辖区获得最大程度的保护，申请人应考虑：
- 公开VH/VL区域的完整序列，或至少公开CDR序列；
- 提供多样且有力的结合、亲和力和治疗效果证据。如果申请中包含比较数据，显示所主张的抗体相较于该领域的“金标准”或结构最相似的抗体具有更优的性能，这也将带来显著优势；
- 采用包含结构特征和功能特征的多种权利要求格式，特别是在不确定应在全球何处寻求保护的情况下；
- 在欧洲及其他允许的分案申请管辖区提交分案申请，以尽量保留更广泛的结构和/或功能性权利要求；
- 申请特定适应症的上市许可，同时仔细考虑非专利独占措施（如监管数据独占权），以及通过补充保护证书或专利期限延长等方式延长专利保护的其他机会。
归根结底，在持续审查当地专利法律要求和法规的基础上，依托扎实的实验数据并拟定清晰的权利要求，进行战略规划，对于全球抗体专利保护而言依然至关重要。
最后，尽管本简报旨在概述IP5各国在抗体及其衍生物专利申请方面的不同实践，但申请人仍应始终咨询各管辖区的当地律师，以获取准确且最新的建议。
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发布日期：2025年7月
“不同司法管辖区对抗体的可专利性要求存在显著差异。”
